Иммунология ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит

Иммунология ревматоидного артрита

       Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное заболевание, характеризующееся поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

       РА регистрируется во всех странах мира и во всех климато-географических зонах с частотой 0,6-1,3%. Чаще болеют женщины, чем мужчины (3-4:1).

       В основе развития хронического воспалительного процесса в суставах лежит реакция гиперчувствительности III типа, обусловленная иммунными комплексами (механизмы развития реакции гиперчувствительности III типа изложены в главе «Аллергия. Механизмы развития аллергических реакций»).

В результате аутоиммунизации организма формируются аутоантитела, называемые ревматоидным фактором, которые реагируют с эпитопами Fc области IgG. Классическим ревматоидным фактором являются IgМ-антитела.

Эти аутоантитела (IgМ или IgG), соединяясь с «нормальными» циркулирующими иммуноглобулинами G, формируют комплексы IgМ-IgG, которые, депонируясь в суставах, вызывают каскад реакций, приводящих к активизации системы комплемента, фагоцитов, лимфоцитов.

Активация комплемента приводит к образованию МАК и хемокинов (С3а и С5а), а активация лимфоцитов вызывает продукцию провоспалительных цитокинов (ИНФ-гамма, ФНО? и др.

), взаимодействие нейтрофилов с иммунными комплексами вызывает высвобождение протеолитических лизосомных ферментов, катеонных белков, простагландинов, кининов, гистамина, активных форм кислорода в межклеточное пространство. Весь этот комплекс факторов вызывает воспалительный процесс в тканях суставов, сосудах и внутренних органов, а также развитие дегенеративно-деструктивных процессов в хряще, что сопровождается его разрушением с последующим развитием фиброзного и костного анкилоза. В разрушении хряща и изменениях в костях большую роль играет также грануляционная ткань.

       Ревматоидный артрит также характеризуется поражением сосудов всех калибров. В наибольшей степени поражаются мелкие сосуды.

Изменения, происходящие в средних и крупных сосудах, в большой степени связаны с процессами в vasa vasorum и главным образом связаны с ишемизацией сосудистой стенки.

Наиболее часто наблюдаются продуктивные васкулиты, тромбоваскулиты, реже панваскулиты типа узелкового периартериита.

       Генерализованное поражение сосудистого русла при РА приводит к тому, что в процесс вовлекаются кожа, скелетная мускулатура, серозные оболочки, внутренние органы.

       Ревматоидный процесс обычно локализуется в периферических суставах, поэтому основное значение в клинической картине болезни приобретает артриты конечностей.

       Основными признаками РА являются:

       1) Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до полного восстановления подвижности;

       2) Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг трех или более суставов;

       3) Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных межфалан-говых, пястнофаланговых или запястных суставов;

       4) Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных суставов;

       5) Ревматоидные узелки;

       6) Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;

       7) Рентгенологические признаки эрозий и/или периартикулярной остеопении мелких суставов рук.

       Наличие 4 из указанных признаков является достаточным для установления диагноза РА.

       У 80% больных РА протекает без признаков системности и без висцеропатий. Только у 12-13% больных РА носит генерализованную форму.

Эта форма помимо полиартрита и лимфаденопатии характеризуется поражением внутренних органов: сердца (перикардит, ревматоидный кардит), легких и плевры (плеврит, фиброзирующий альвеолит), почек (амилоидоз, гломерулонефрит, нефроангиосклероз), желудочно-кишечного тракта, печени, селезенки, нервной системы, кожи (ревматоидные узелки, хронические язвы), глаз (эписклерит, сухой конъюктивит), системы кроветворения. Системные поражения всегда свидетельствуют о неблагоприятном течении процесса и торпидности ко всем методам лечения.

       Важными критериями тяжести и характера течения заболевания являются показатели крови. У больных РА почти всегда наблюдаются повышенные значения СОЭ. У тяжелых больных этот показатель может достигать 60-80 мм/час. Раннее и значительное повышение СОЭ и развитие анемии являются плохими прогностическими признаками заболевания.

Ревматоидный фактор на ранних стадиях болезни выявляется редко (в 20-30% случаев). Раннее его выявление указывает на неблагоприятное течение болезни, а высокий титр, несмотря на клиническое улучшение, свидетельствует о возможности развития рецидива.

Следует заметить, что РФ обнаруживается при многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.

       Показателем активности процесса является диспротеинемия (изменения в соотношении между количеством альбумина и глобулина, а также других белковых фракций крови). При острых и тяжелых случаях течения болезни существенно повышается фибриноген крови, иногда до 0,01 г/л (при норме 0,005 г/л).

       Показателем «острой» фазы ревматоидного процесса является С-реактивный белок. В «острый» период заболевания он определяется более чем у 80% больных и отражает динамику ревматоидного процесса, при затихании заболевания – он исчезает из крови.

       В основе лечения больных РА лежат следующие подходы: а) воздействие на патогенетические факторы заболевания; б) длительность и этапность лечения; в) дифференцированная терапия в зависимости от формы течения и активности болезни. Для подавления активности и прогрессирования болезни используются средства, воздействующие на аутоиммунные процессы.

К средствам «базисной терапии» относятся: препараты золота, хинолинового ряда, иммунодепрессивные средства. Общим свойством средств длительной базисной терапии является их способность оказывать антипролиферативное действие (уменьшать развитие грануляционной ткани, разрушающей хрящ и кость) и тормозить развитие аутоиммунных реакций.

Средства «базисной терапии» следует назначать каждому больному РА. В ранней фазе болезни, при преимущественно суставной форме ее течения и минимальной либо средней активности процесса лечение обычно начинают с назначения препаратов хинолинового ряда (резохина, делагила,плаквенила – по 0,25 г 1 раз в сутки) в течение года.

Если после этого заболевание продолжает прогрессировать или с самого начала имело прогрессирующий характер течения, показано применение препаратов золота (санакризина, миокризина, кризанола).

Лечебный эффект этой группы препаратов связан с их способностью подавлять избыточную продукцию иммуноглобулинов, ингибировать активность лизосомных ферментов лейкоцитов и окислительные процессы в тканях. Препараты золота обладают длительным действием, благодаря их кумулятивным свойствам.

Хризотерапия противопоказана при тяжелом течении РА, при котором наблюдаются висцеропатии, васкулиты, заболевания внутренних органов. Соли золота не следует применять при беремености, кормлении, а также одновременно с Д-пеницилламином и цитостатиками. При возникновении токсических осложнений необходимо назначить кортикостероиды (преднизолон в дозе 50-60 мг в день).

       При тяжелом течении РА, висцеральных формах, псевдосептическом синдроме, быстром прогрессировании заболевания, варианте, пограничном с СКВ, «базисная терапия» проводится иммунодепрессивными средствами, способными подавить функциональную активность иммунокомпетентных клеток и оказать антипролиферативное действие.

С этой целью назначают антиметаболиты, препараты, блокирующие синтез нуклеиновых кислот (метотрексат, азатиоприн) либо алкилирующие вещества (циклофосфамид, хлорбутин и др.), обладающие способностью денатурировать нуклеопротеины. Высокую эффективность в терапии этих больных проявил циклоспорин-А.

Стартовая доза препарата составляет 3,0-3,5 мг/кг массы тела в день, через 1-2 месяца от начала лечения доза может быть увеличена до 5,0 мг/кг/день.

       В качестве средства «базисной терапии» больным РА назначают Д-пеницилламин.

Показаниями к его применению являются активные формы РА, резистентные к терапии глюкокортикостероидными препаратами, непереносимоть больными препаратов золота.

Механизм действия Д-пеницилламина заключается в деполимеризации (разрушении) иммунных комплексов путем разрыва дисульфидных связей между глобулиновыми цепями, а также в относительном увеличении растворимой фракции коллагена.

       При необходимости средства «базисной терапии» могут сочетаться с противовоспалительными препаратами. Первое место среди средств быстрого противовоспалительного действия занимают глюкокортикостероиды (ГКС).

Наиболее широко применяются преднизолон, преднизон, триамциналон, дексаметазон. Обычно доза преднизолона составляет 10-20 мг/сут.

При умеренной активности ревматоидного процесса (через 1-2 месяца) дозу ГКС медленно снижают и переходят на применение нестероидных антивоспалительных средств (вольтарена, ортофена и др.)

       При суставных формах РА с минимальной и умеренной активностью процесса средства базисной терапии (чаще всего аминохолиновые препараты) сочетают с нестероидными антивоспалительными препаратами (НАВП): ацетилсалициловой кислотой, амидопирином, анальгином, бутадионом, индометацином, реопирином, вольтареном, ортофеном. Клинический эффект от применения НАВП наступает быстро, обычно на 2-3 день лечения и продолжается только в период их применения. После прекращения употребления этих препаратов суставные симптомы возобновляются (боли, экссудативные явления).

       Среди иммунокоррегирующих средств в лечении РА используют: антилимфоцитарный гаммаглобулин (0,1 мл п/к в одну руку, через 40 мин 0,1 мл в другую руку и затем черз 40 мин в/м 0,8 мл; далее ежедневно по 1-3 мл.

На курс от 8 до 50 мл); антицитокиновые и антилимфоцитарные (анти CD4, CD5, CD7, DR) моноклональные антитела, дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитоферез, плазмоферез, гемосорбцию, каскадную плазмофильтрацию, криоферез (5-6 сеансов).

Эти процедуры, как дополнительные к средствам «базисной терапии», позволяют купировать тяжелое течение ревматоидного процесса и эффективно бороться с торпидностью РА к проводимой терапии.

       Для подавления местного воспалительноо процесса применяют внутрисуставное введение лекарственных средств.

При стойком активном РА отдельных суставов чаще всего внутрисуставно вводят гидрокортизон (по 50-125 мг в крупные суставы, 25-50 мг в средние и 5-10 мг в мелкие суставы).

Курс такой терапии может включать 3-5 инъекций с интервалом в одну неделю. Для внутрисуставной терапии также используют кеналог, метипред, дексон, трикорт, дипрофос.

       При упорном хроническом артрите коленных суставов с прогрессирующей костно-хрящевой деструкцией показано внутрисуставное введение радиоактивных препаратов золота или иттрия. Эти препараты, фиксируясь в патологически измененной синовиальной оболочке сустава, вызывают разрушение патологической ткани (лекарственная синовэктомия).

       Для подавления местного воспалительного процесса применяют аппликации диметилсульфоксида, мазей индометациновой, вольтареновой и др., локальную криотерапию, а также физиотерапевтические процедуры.

       В заключение следует заметить, что имеющиеся в распоряжении лекарственные средства позволяют сохранять трудоспособность у 70% больных РА.

Источник: https://immuninfo.ru/immunologiya/autoimmunnye-zabolevaniya/revmatoidnyj-artrit/

Ревматоидный артрит: лабораторные модели заболевания

Иммунология ревматоидного артрита

1. Adarichev V.A., Vermes C., Hanyecz A., Mikecz K., Bremer E.G., Glant T.T. Gene expression profiling in murine autoimmune arthritis during the initiation and progression of joint inflammation. Arthritis Res. Ther., 2005, Vol. 7, рр. 196-207.

2. Bendele A.M. Animal models of rheumatoid arthritis. J. Musculoskel. Neuron Interact., 2001, Vol. 1, pp. 377-385.

3. Benito M.J., Sanchez-Pernaute O., Lopez-Armada M.J., Hernandez P. et al Cyclosporin A prevents the histologic damage of antigen arthritis without inducing fibrosis. Arthritis Rheum., 2000, Vol. 43, pp. 311-319.

4. Berlo S.E., Guichelaar T., Ten Brink C.B., van Kooten P.J., Hauet-Broeren F., Ludanyi K., et al. Increased arthritis susceptibility in cartilage proteoglycan-specific T cell receptor-transgenic mice. Arthritis Rheum., 2006, Vol. 54, pp. 2423-2433.

5. Brand D.D. Rodent models of rheumatoid arthritis. Comp. Med., 2005, Vol. 55, pp. 114-122.

6. Brand D.D., Kang A.H., Rosloniec E.F. Immunopathogenesis of collagen arthritis. Springer Semin. Immunopathol., 2003, Vol. 25, pp.3-18.

7. Bush K.A., Walker J.S., Lee C.S., Kirkham B.W. Cytokine expression and synovial pathology in the initiation and spontaneous resolution phases of adjuvant arthritis: interleukin-17 expression is upregulated in early disease. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 123, pp. 487-495.

8. Cannon G.W., McCall S., Cole B.C., Griffiths M.M., Radov L.A., Ward J.R. Effects of indomethacin, cyclosporin, cyclophosphamide, and placebo on collagen-induced arthritis of mice. Agents Actions, 1990, Vol. 29, pp. 315-323.

9. Carlsén S., Hansson A.S., Olsson H., Heinegård D., Holmdahl R. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP)induced arthritis in rats. Clin. Exp. Immunol., 1998, Vol. 114.

10. Carlson R.P., Datko L.J., O’Neill-Davis L., Blazek E.M., deLustro F., Beideman R. Comparison of inflammatory changes in established type II collagenand adjuvant-induced arthritis using outbred Wistar rats. Int. J. Immunopharmacol., 1985, Vol. 7, pp. 811-826.

11. Chen M., Lam B.K., Kanoaka Y., Nigrovic P.A., Audoly L.P., Austen K.F., Lee D.M. Neutrophil-derived leukotriene B4 is required for inflammatory arthritis. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, pp. 837-842.

12. DeJoy S.Q., Reguson K.M., Sapp T.M., Zabriskie J.B., Oronsky A.L., Kerwar S.S. Streptococcal cell wall arthritis. Passive transfer of disease with a T cell line and crossreactivity of streptococcal cell wall antigens with mycobacterium tuberculosis. J. Exp. Med., 1989, Vol. 170, pp. 369-382.

13. Dittel B.N., Visintin I., Merchant R.M., Janeway, C.A. Presentation of the self-antigen myelin basic protein by dendritic cells leads to experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol., 1999, Vol. 163, pp. 32-36.

14. Edwards J.C.W., Sedgwick A.D., Willoughby D.A. The formation of a structure with features of synovial lining by subcutaneous injection of air: an in vivo tissue culture system. J. Pathology, 1981, Vol. 134, pp. 147-156.

14. Goodson T., Morgan S.L., Carlee J.R., Baggott J.E. The energy cost of adjuvant-induced arthritis in rats. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, pp. 2979-2982.

15. Holmdahl R., Andersson M.E., Goldschmidt T.J., Jansson L., Karlsson M., Malmstrom V. Collagen induced arthritis as an experimental model for rheumatoid arthritis. Immunogenetics, pathogenesis and autoimmunity. APMIS, 1989, Vol. 97, pp. 575-584.

16. Holmdahl R., Bockermann R., Backlund J., Yamada H. The molecular pathogenesis of collagen-induced arthritis in mice – a model for rheumatoid arthritis. Ageing Res. Rev., 2002, Vol. 1, pp. 135-147.

17. Huh J.E., Hong J.M., Baek Y.H., Lee J.D., Choi D.Y., Park D.S. Anti-inflammatory and anti-nociceptive effect of Betula platyphylla var. japonica in human interleukin-1β-stimulated fibroblast- synoviocytes and in experimental animal models. J. Ethnopharmacol., 2011, Vol. 135, pp. 126-134.

18. Jansson A.M., Lorentzen J.C., Bucht A. CD8+ cells suppress oil-induced arthritis. Clin. Exp. Immunol., 2000, Vol. 120, pp. 532-536.

19. Joe B., Griffiths M.M., Remmers E.F., Wilder R.L. Animal models of rheumatoid arthritis and related inflammation. Curr. Rheumatol. Rep., 1999, Vol. 1, pp. 139-148.

20. Kannan K., Ortmann R.A., Kimpel D. Animal models of rheumatoid arthritis and their relevance to human disease. Pathophysiology, 2005, Vol. 12, pp. 167-181.

21. Kato A., Matsuo S., Takai H., Uchiyama Y., Mihara M., Suzuki M. Early effects of tocilizumab on bone and bone marrow lesions in a collagen-induced arthritis monkey model. Exp. Mol. Pathol., 2008, Vol. 84, pp. 262-270.

22. Keffer J., Probert L., Cazlaris H., Georgopoulos S., Kaslaris E., Kioussis D., Kollias G. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J., 1991, Vol. 10, pp. 40254031.

23. Kimpel D., Dayton T., Hannan K., Wolf R.E. Streptococcal cell-wall arthritis: kinetics of immune cell activation in inflammatory arthritis. Clin. Immunol., 2002, Vol. 105, pp. 351-362.

24. Koga T., Kakimoto K., Hirofuji T., Kotani S., Ohkuni H., Watanabe K. Acute joint inflammation in mice after systemic injection of the cell wall, its peptidoglycan, and chemically defined peptidoglycan subunits from various bacteria. Infect. Immun., 1985, Vol. 50, pp. 27-34.

25. Kouskoff V., Korganow A.S., Duchatelle V., Degott C., Benoist C., Mathis D. Organ-specific disease provoked by systemic autoimmunity. Cell, 1996, Vol. 87, pp. 811-822.

26. Kyburz D., Corr M. The KRN mouse model of inflammatory arthritis. Springer Semin. Immunopathol., 2003, Vol. 25, pp. 79-90.

27. Leung B.P., Conacher M., Hunter D., McInnes I.B., Liew F.Y., Brewer J.M. A Novel Dendritic Cell-Induced Model of Erosive Inflammatory Arthritis: Distinct Roles for Dendritic Cells in T Cell Activation and Induction of Local Inflammation. J. Immunol., 2002, Vol. 169, pp. 7071-7077.

28. Linton S.M., Morgan B.P. Complement activation and inhibition in experimental models of arthritis. Mol. Immunol., 1999, Vol. 36, pp. 905-914.

29. Ma Y., Seiler K.P., Eichwald E.J., Weis J.H., Teuscher C., Weis J.J. Distinct characteristics of resistance to Borrelia burgdorferi-induced arthritis in C57BL/6N mice. Infect. Immun., 1998, Vol. 66, pp. 161-168.

30. Maccioni M., Zeder-Lutz G., Huang H., Ebel C., Gerber P., Hergueux J. et al. Arthritogenic monoclonal antibodies from K/BxN mice. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, pp. 1071-1077.

31. Makarov S.S., Olsen J.C., Johnston W.N., Anderle S.K., Brown R.R., Baldwin Jr. A.S., Haskill J.S., Schwab J.H. Suppression of experimental arthritis by gene transfer of interleukin 1 receptor antagonist cDNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, Vol. 93, pp. 402-406.

32. Martinez-Lostao L., Garcia-Alvarez F., Basanez G., Alegre-Aguaron E. Liposome-bound APO2L/TRAIL is an effective treatment in a rabbit model of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, pp. 2272-2282.

33. Matsumoto M., Maccioni M., Lee D.M., Maurice M., Simmons B., Brenner M. How antibodies to a ubiquitous cytoplasmic enzyme may provoke joint-specific autoimmune disease. Nat. Immunol., 2002, Vol. 3, pp. 360-365.

34. Mihara M., Kotoh M., Nishimoto N., Oda Y., Kumagai E., Takagi N., Tsunemi K., Ohsugi Y., Kishimoto T., Yoshizaki K., Takeda Y. Humanized antibody to human interleukin-6 receptor inhibits the development of collagen arthritis in cynomolgus monkeys. Clin. Immunol., 2001, Vol. 98, pp. 319-326.

35. Mortiz F., Distler O., Ospelt C., Gay R.E., Gay S. Technology insight: gene transfer and the design of novel treatment for rheumatoid arthritis. Nat. Clin. Pract. Rheum., 2006, Vol. 2, pp. 153-162.

36. Murphy C.A., Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W., McClanahan T., Kastelein R.A., Sedgwick J.D., Cua D.J. Divergent proand anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, pp. 1951-1957.

37. Myers L.K., Seyer J.M., Stuart J.M., Terato K., David C.S., Kang A.H. T cell epitopes of type II collagen that regulate murine collagen-induced arthritis. J. Immunol., 1993, Vol. 151, pp. 500-505.

38. Okura T., Marutsuka K., Hamada H., Sekimoto T. Therapeutic efficacy of intra-articular adrenomedullin injection in antigen-induced arthritis in rabbits. Arthritis Res. Ther., 2008, Vol. 10, pp. 133-138.

39. Pearson C.M. Development of arthritis, periarthritis and periostitis in rats given adjuvants. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1956, Vol. 91, pp. 95-101.

40. Рerruche S., Saas P., Chen W. Apoptotic cell-mediated suppression of streptococcal cell wall-induced arthritis is associated with alteration of macrophage function and local regulatory T-cell increase: a potential cell-based therapy? Arthritis Res. Ther., 2009, Vol. 11, pp. 104-110.

41. Res P.C., Schaar C.G., Breedveld F.C., van Eden W., vanEmbden J.D., Cohen I.R., de Vries R.R. Synovial fluid T cell reactivity against 65 kD heat shock protein of mycobacteria in early chronic arthritis. Lancet, 1988, Vol. 2, pp. 478-480.

42. Rioja C.L. Clayton S.J. Graham P.F. Life M.C. Gene expression profiles in the rat streptococcal cell wall-induced arthritis model identified using microarray analysis. Arthritis Res. Ther., 2005, Vol. 7, pp.101-117.

43. Sakiniene E., Collins L.V. Combined antibiotic and free radical trap treatment is effective at combating Staphylococcus aureus-induced septic arthritis. Arthritis Res., 2002, Vol. 4, pp. 196-200. 210 Orlovskaya I.A. et al. Орловская И.А. и др. Medical Immunology (Russia)

44. Schubert D., Maier B., Morawietz L., Krenn V., Kamradt T. Immunization with glucose-6-phosphate isomerase induces T cell-dependent peripheral polyarthritis in genetically unaltered mice. J. Immunol., 2004, Vol. 172, pp. 45034509.

45. Schwab J.H., Brown R.R., Anderle S.K., Schlievert P.M. Superantigen can reactivate bacterial cell wall-induced arthritis. J. Immunol., 1993, Vol. 150, pp. 4151-4159.

46. Sedgwick A.D., Sin Y.M., Edwards J.C.W., Willoughby D.A. Increased inflammatory activity of newly formed lining tissue. J. Pathol., 1983, Vol. 141, pp. 483-495.

47. Selye H. On the mechanism through with hydrocortisone affects the resistance of tissues to injury. An experimental study with granuloma pouch technique. JAMA, 1953, Vol. 152, pp.1207-1213.

48. Steinman, R. M. DC-SIGN: a guide to some mysteries of dendritic cells. Cell, 2000, Vol. 100, pp. 491-494.

49. Stuart J.M., Townes A.S., Kang A.H. Collagen autoimmune arthritis. Annu. Rev. Immunol., 1984, Vol. 2, pp. 199-218.

50. Taneja V., Behrens M., Mangalam A., Griffiths M.M., Luthra H.S., David C.S. New humanized HLA-DR4transgenic mice that mimic the sex bias of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, pp. 69-78.

51. Terato K., Harper D.S., Griffiths M.M., Hasty D.L., Ye X.J., Cremer M.A. Collagen-induced arthritis in mice: synergistic effect of E. coli lipopolysaccharide bypasses epitope specificity in the induction of arthritis with monoclonal antibodies to type II collagen. Autoimmunity, 1995, Vol. 22, pp. 137-147.

52. Trentham D.E. Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1982, Vol. 25, pp. 911-916.

53. Van Lent P., Nabbe K.C., Boross P., Blom A.B., Roth J., Holthuysen A., Sloetjes A., Verbeek S., van den Berg W.

The inhibitory receptor FcgammaRII reduces joint inflammation and destruction in experimental immune complexmediated arthritides not only by inhibition of FcgammaRI/III but also by efficient clearance and endocytosis of immune complexes. Am. J. Pathol., 2003, Vol. 163, pp. 1839-1848.

54. Vingsbo C., Jonsson R., Holmdahl R. Avridine-induced arthritis in rats; a T cell-dependent chronic disease influenced both by MHC genes and by non-MHC genes. Clin. Exp. Immunol., 1995, Vol. 99, pp. 359-363.

55. Vital E.M., Emery P. The development of targeted therapies in rheumatoid arthritis. J. Autoimmun., 2008, Vol. 31, pp. 219-227.

56. Waksman B.H. Immune regulation in adjuvant disease and other arthritis models:relevance to pathogenesis of chronic arthritis. Scand. J. Immunol., 2002, Vol. 56, pp. 12-34.

57. Watson W.C., Brown P.S., Pitcock J.A., Townes A.S. Passive transfer studies with type II collagen antibody in B10.D2/old and new line and C57Bl/6 normal and beige (Chediak-Higashi) strains: evidence of important roles for C5 and multiple inflammatory cell types in the development of erosive arthritis. Arthritis Rheum., 1987, Vol. 30, pp. 460-465.

58. Willliams R.O. Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis. Methods Mol. Med., 2004, Vol. 98, pp. 207-216.

59. Williams R.O. Collagen-induced arthritis in mice: major role for tumor necrosis factor α. Methods Mol. Biol., 2007, Vol. 361, pp. 265-284.

60. Williams R.O., Malfait A.M., Butler D.M., Walmsley M.J., Feldmann M., Maini R.N. Combination therapy with DMARDs and biological agents in collagen-induced arthritis. Clin. Exp. Rheum., 1999, Vol. 17, pp. 115-120.

61. Wooley P.H., Dutcher J., Widmer M.B., Gillis S. Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor FC fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice. J. Immunol., 1993, Vol. 151, pp. 66026607.

62. Young D.A., Hegen M., Ma H.L., Whitters M.J., Albert L.M., Lowe L., Senices M., Wu P.W., Sibley B., Leathurby Y., Brown T.P., Nickerson-Nutter C., Keith J.C. Jr., Collins M. Blockade of the interleukin-21/interleukin-21 receptor pathway ameliorates disease in animal models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, pp. 1152-1163.

63. Zhu W., Meng L., Jiang C., Hou W., Xu J., Wang B., Lu S. Induction of toll- receptor 2 positive antigenpresenting cells in spleen of pristane-induced arthritis in rats. Mol. Biol. Rep., 2012, Vol. 39, pp. 3667-3673

https://doi.org/10.15789/1563-0625-2015-3
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License. ISSN 1563-0625 (Print)ISSN 2313-741X (Online)

Источник: https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/884

Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом

Иммунология ревматоидного артрита
1 У 80 больных ревматоидным артритом исследовано относительное и абсолютное содержание лимфоцитарных рецепторов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ крови, используя иммуноцитохимический субпопуляционный анализ лимфоцитов и уровень интерферона гамма сыворотки крови методом твердофазного иммунноферментного анализа.

Проанализированы взаимосвязи между Т-,В-лимфоцитами и уровнем интерферона гамма крови. Определено состояние лимфоцитарных рецепторов и интерферона гамма крови в зависимости от степени активности ревматоидного артрита.

Ревматоидный артрит (РА) ‒ аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [5].

Известно, что в основе патогенеза РА лежат выраженные нарушения иммунного ответа, при этом важная роль в развитии и прогрессировании данного заболевания отводится лимфоцитарной и цитокиновой системам.

За последние годы достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза РА, а также в разработке современных средств диагностики и лечения данного заболевания. Однако изучение состояния молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы и взаимосязи их с провоспалительными цитокинами при РА остается актуальной и недостаточно исследованной
проблемой.

Представления о содержании субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови и их значении при РА немногочисленны и противоречивы.

По данным исследователей, у больных РА по сравнению с группой здоровых лиц имеет место Т-лимфопения ‒ снижение относительного содержания CD3+ лимфоцитов [4].

В периферической крови у больных РА ряд авторов не обнаружили значительного изменения содержания CD4+ Т-лимфоцитов [4], другие выявили достоверное увеличение этих клеток [9].

По данным ряда исследователей, в периферической крови больных РА отмечается снижение содержания CD8+ Т-лимфоцитов как следствие нарушения сбалансированности иммунного ответа [3]. По другим данным, у больных РА содержание CD8+ Т-лимфоцитов нормальное или повышено [7].

По данным литературы, у больных РА в периферической крови повышено содержание CD8+ Т-лимфоцитов клеток памяти и понижено содержание соответствующих эффекторных клеток, что связано с ускоренной дифференцировкой Т-клеток памяти с фенотипами CD4+ и CD8+[6].

У больных РА выявлена активация гуморального звена иммунной системы, характеризующаяся увеличением содержания В-лимфоцитов периферической крови, что сопровождается увеличением Ig и ЦИК [4].

РА является системным аутоиммунным заболеванием, при котором преобладающая пусковая роль принадлежит Т-хелперам первого типа.

Важным последствием поляризации иммунного ответа по Th1 типу является нарушение баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Интерферон гамма (IFNγ) является важным медиатором как доиммунной защиты, так и развивающегося специфического иммунного ответа. Этот цитокин регулирует адаптивный иммунный ответ, влияя на антигенпрезентирующие фагоциты и антигенраспознающие лимфоциты. IFNγ является главным медиатором клеточного иммунитета, стимулируя поляризацию клеток в направлении Th1.

Кроме того, IFNγ способствует дифференцировке Т и В-лимфоцитов, является основным активатором макрофагов, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами, увеличивает синтез основных провоспалительных цитокинов ‒ TNF-α, IL-1, IL-6, рекрутирует CD4+ ‒Т-лимфоциты и другие клетки-эффекторы в очаг воспаления [2]. В связи с этим, IFNγ способен усиливать аутоиммунные реакции.

Использование современных иммуноферментных методик показало, что концентрация IFNγ достоверно повышена в сыворотке крови и в синовиальной жидкости больных РА [8]. По данным других авторов, у больных РА снижена способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции IFNγ [3].

Рядом исследователей продемонстрирован отчетливый лечебный эффект антител к IFNγ у больных РА [1].

Цель работы

Изучить состояние молекулярных рецепторов иммунной системы: CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, иммунорегуляторного индекса ‒ ИРИ (CD4+%/ CD8+%), а также регулятора иммунного воспаления IFNγ у больных РА, оценить взаимосвязи между Т-, В-лимфоцитами и IFNγ. Выявить состояние CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, ИРИ, IFNγ в зависимости от активности заболевания.

Материал и методы

Нами обследовано 80 женщин, больных РА, у которых диагноз соответствовал критериям АРА 1987 года. Средний возраст пациенток составил ‒ 51,96±1,36 года, длительность заболевания ‒ в среднем 7,24±0,7 лет.

Первая степень активности воспалительного процесса выявлена у 6,2 % больных, вторая ‒ у 45 % и третья ‒ у 48,8 % пациентов. У 80 % больных была определена серопозитивная форма РА. Рентгенологические изменения I-II степени отмечались у 52,5 % больных, III-IV ‒ у 47,5 %.

Системные проявления в виде амиотрофии (67,5), ревматоидных узелков (26,2 %), лихорадки (22,5 %), лимфоаденопатии (21,25 %), гепатоспленомегалии (17,5 %), сетчатого ливедо 10 %), дигитального артериита (6,2 %) были обнаружены у 48,8 % больных. Преобладали больные со II функциональным классом заболевания ‒ 40 % и III ‒  55 %.

Группу сравнения составили 25 здоровых лиц, репрезентативных по возрасту и полу.

Для оценки выраженности суставного синдрома и функциональной способности больного использовались: анамнез; оценка степени выраженности болевого синдрома больным с применением 100 мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ); продолжительность утренней скованности в мин.

; число болезненных и припухших суставов (исходя из 68 и из 44 суставов соответственно); суставной индекс Ричи (оценка 53 суставов).

Всем больным проводилось лабораторное и инструментальное исследование: общий анализ крови и общий анализ мочи, определение С-реактивного белка (СРБ) (полуколичественный латекс-тест); ревматоидного фактора (РФ) (твердофазный иммуноферментный анализ); рентгенологическое исследование пораженных суставов.

Состояние молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ определяли, используя иммуноцитохимический субпопуляционный анализ лимфоцитов крови. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови идентифицировали как в процентном их соотношении, так и в пересчете на абсолютные показатели. IFNγ сыворотки крови определяли методом твердофазного иммунноферментного анализа.

Статистическую обработку материала производили на персональном компьютере с помощью программы Statistica 6,0.Данные представлены в виде средней арифметической величины (M) и стандартной ошибки среднего (m). Для определения статистической значимости различий использовали Т-критерий Стъюдента. Взаимосвязи между переменными вычислялись при помощи коэффициента корреляции Пирсона r.

Различия считались достоверными при р 0,05) и тенденция к снижению ИРИ (1,46±0,03 и 1,54±0,07 соответственно, р>0,05). Вероятно, у больных РА нарушена функция цитотоксических лимфоцитов, неспособных контролировать аутоиммунное воспаление. Не определено изменение относительного содержания CD3+, CD4+, лимфоцитов крови у больных РА по сравнению с группой контроля (р>0,05, рис. 1).

Рис. 1. Изменение относительного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ крови у больных РА в основной и контрольной группах
* ‒ (р0,05, рис. 2), что связано с активацией лимфоцитарной системы при хроническом иммуновоспалительном процессе.

Уровень IFNγ в периферической крови больных РА по сравнению с группой контроля был увеличен в 3 раза (249,92±33,84 пг/ мл и 73,89±6,55 пг/мл, р0,05, таблица) при различных степенях активности РА достоверно
не изменялось.

Рис. 2. Изменение абсолютного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ крови у больных РА в основной и контрольной группах

У больных со 2-й степенью активности по сравнению с 1-й, наблюдается тенденция к увеличению абсолютного содержания изучаемых лимфоцитов крови CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ и снижению ИРИ (р>0,05, таблица).

Изменение содержания молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы крови и цитокинов в зависимости от активности РА (М ±m) 

Показатель1 группаздоровыеn =25Степень активности
2 группа1 степеньn =53 группа2 степеньn= 364 группа3 степеньn= 39
12345
CD3 +,%53,0±0,9955,4±2,58р(2,1) >0,0552,81±0,8р(3,1) >0,05р(3,2) >0,0552,77±0,86р(4,1) >0,05р(4,2) >0,05р(4,3) >0,05
CD4 +,%35,89±1,2335,2±1,93р(2,1) >0,0535,47±0,61р(3,1) >0,05р(3,2) >0,0536,42±0,8р(4,1) >0,05р(4,2) >0,05р(4,3) >0,05
CD8 +,%23,74±0,9523,6±2,58р(2,1) >0,0524,84±0,51р(3,1) >0,05р(3,2) >0,0524,97±0,66р(4,1) >0,05р(4,2) >0,05р(4,3) >0,05
CD19 +,%24,63±1,021,8±2,17р (2,1) >0,0522,31±0,78р (3,1) >0,05р (3,2) >0,0522,77±0,8р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
ИРИCD4+%/ CD8+%1,54±0,071,55±0,19р (2,1) >0,051,44±0,03р (3,1) >0,05р (3,2) >0,051,48±0,05р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
CD3 +,109/л1,04±0,091,06±0,18р (2,1) >0,051,23±0,11р (3,1) >0,05р (3,2) >0,051,02±0,09р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
CD4 +,109/л0,7±0,060,66±0,1р (2,1) >0,050,85±0,08р (3,1) >0,05р (3,2) >0,050,7±0,06р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
CD8 +, 109/л0,47±0,050,4±0,09р (2,1) >0,050,57±0,05р (3,1) >0,05р (3,2) >0,050,49±0,04р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
CD19 +,109/л0,49±0,040,41±0,07р (2,1) >0,050,53±0,05р (3,1) >0,05р (3,2) >0,050,46±0,04р (4,1) >0,05р (4,2) >0,05р (4,3) >0,05
IFNγ, пг/мл73,89±6,55139,33±23,04р (2,1)

Источник: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=15821

13.6. Ревматоидный артрит

Иммунология ревматоидного артрита

Ревматоидныйартрит (РА) -хроническое заболеваниесуставов, неизвестной этиологии, скоторым связано значительное нарушениетрудоспособности и необходимостьзначительных затрат в областиздравоохранения.

Характеренхроническийвоспалительный синовит,обычно ссимметричным вовлечением периферическихсуставов, который может прогрессироватьс развитием деструкции хряща, костныхэрозий и деформаций.

Наиболее частовстречающиеся симптомы: боль, припуханиеи болезненность пораженных суставов;утренняя или постоянная скованность,общие симптомы, такие как слабость,быстрая утомляемость, похудание.Внесуставные проявления включаютревматоидные узлы, васкулит,офтальмологическую патологию. НачалоРА может быть постепенным или, менеечасто, острым.

В популяции РАразвивается приблизительно у 0,8% (от0,2% до 2,1%). Уровень общей заболеваемостиувеличивается с возрастом, наиболеехарактерен дебют заболевания в возрастесорока-пятидесяти лет.

Женщины поражаютсяприблизительно в три раза чаще мужчин,однако эти различия уменьшаются свозрастом. Вероятно, в этиологии РАиграют роль как наследственность, таки факторы внешней среды.

Генетическаяпредрасположенность связана с главнымкомплексомгистосовместимости II класса и кодируетсяHLA-DR генами.

Функциональнаянедостаточность часто имеет место наранних стадиях РА и у большинствапациентов прогрессирует. В течение 2лет от начала РА более 70% пациентов имеютрентгенологические признаки поражениясуставов. Темпы прогрессированиямаксимальны на ранних стадиях заболевания.

Патогенезревматоиднго артрита.

В норме суставвыстлан синовиальной мембраной, котораясостоит из 2 слоев клеток, покрывающихсоединительную ткань и кровеносныесосуды. Синовиальная мембрана состоитиз клеток типа А, имеющих костномозговоепроисхождение и принадлежащих кмакрофагальной линии, и клеток типа В- тканевых клеток, имеющих мезенхимальноепроисхождение.

У больных РА впораженных суставах развиваетсямассивная инфильтрация клетками крови,имеющими костномозговое происхождение- моноцитами и лимфоцитами, которые, восновном, инфильтрируют саму синовиальнуюмембрану, и полинуклеарными лейкоцитами,которые мигрируют в синовиальнуюжидкость.

Эти иммунныеклетки продуцируют цитокины, которыесвязываются с рецепторами на поверхностииммунных и других типов клеток ирегулируют каскад реакций, в результатекоторого развивается хроническоевоспаление.

Воспаленную синовиальнуюмембрану называют паннусом, она богатоваскуляризирована. Помимо воспалениясиновиальной мембраны, паннус инициируетместные деструктивные процессы, ведущиек повреждению хрящевой ткани.

Цитокины могутпотенциировать или подавлять воспаление.В пораженных суставах при РАпровоспалительные цитокины преобладаютнад противовоспалительными Ключевымпровоспалительным цитокином,способствующими развитию как хроническоговоспаления, так и деструкции хряща ипотере костной ткани, является факторнекроза опухоли (TNFα).TNFαпродуцируется,главным образом, макрофагами иТ-лимфоцитами.

TNFαпроявляетцелый ряд провоспалительныхэффектов:

  • способствует воспалительному ответу и индуцирует экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и GM-CSF, индуцирует экспрессию молекул адгезии, таких как межклеточные молекулы адгезии (ICAM) и Е-селектин, которые способствуют дальнейшей инфильтрации синовиальной мембраны иммунными клетками;

  • может усиливать продукцию таких ферментов, как металло-протеиназы,которые усугубляют разрушение хрящевой и других тканей.

Действие TNFαи других цитокинов, вероятно, лежит воснове многих проявлений ревматоидногосиновита, таких как воспаление тканей,повреждение хряща и костной ткани, исистемных проявлений ревматоидиогоартрита.

Диагностика РА.

Для установлениядиагноза используются критерииклассификации РА АмериканскойРевматологической Ассоциации,пересмотренные в 1987 году.

Дифференциальныйдиагноз следует проводить с системнойкрасной волчанкой, гонококковым артритом,болезнью Лайма, анкилозирующимспондилоартритом и остеоартритом.

Ддиагностическиекритерии ревматоидного артрита

1. Общие указания.А. Для установления диагноза РА необходимо наличие 4 из 7 критериев.Б. Не исключается наличие у пациента 2 и более клинических диагнозов.

2. Критерии*А. Утренняя скованность.Б. Артриты не менее 3 суставных зон.В. Артриты суставов кистей.Г. Симметричные артриты.Д. Ревматоидные узелки.Е. Ревматоидный фактор в сыворотке.Ж. Рентгенологические изменения.

* Критерии А-Г должны присутствовать не менее 6 недель.Критерии Б-Д должны быть зафиксированы врачом. (По Arnett, et al. Arthritis Rheum. 1988).

При установлениидиагноза могут быть полезными лабораторныеданные.Ревматоидный фактор,который представляет собой аутоантителак Fc-фрагменту IgG 1, не является специфичнымдля РА, но присутствует более чем у 67%больных РА.

У пациентов, имеющих высокиетитры ревматоидного фактора, болеевероятно тяжелое течение заболеванияи внесуставные проявления.Скоростьоседания эритроцитов (СОЭ)повышенапрактически у всех пациентов с активнымРА.

Другие острофазовые показатели, втом числеС-реактивный белок (СРВ),также повышены, и их уровень коррелируетс активностью заболевания.

ЛечениеРА.

Целью леченияявляется уменьшение боли, улучшениеили поддержание функции суставов,снижение выраженности синовита,предотвращение повреждения структурсуставов, поддержание функций и контрольнад системными проявлениями. Лечениевключает нелекарственные методы, такиекак отдых, физиотерапия и гимнастика,фармакотерапию и хирургические методы.

ФармакотерапияРАвключает как препараты, уменьшающиевыраженность симптомов, так и препараты,модифицирующие течение заболевания.

Классификацияантиревматической терапии (поматериалам 5 заседания МеждународнойЛиги по Борьбе с Ревматизмом ВсемирнойОрганизации Здравоохранения (МЛБР/ВОЗ),1993 год). В эту классификацию включеныкатегории, разработанные европейскимиэкспертами, она подразделяет препараты:

  • тип А (симптом-модифицирующие),

  • тип В (болезнь-модицифирующие)

  • тип С (структурно-модифицирующие).

Классификацияантиревматических препаратов

1. Симптом-модифицирующие антиревматические препараты А. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)Б. Кортикостероиды

II. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты А. Нецитотоксические (включают следующие):1. Антималярийные препараты2. Соли золота3. Сульфасалазин4. Д-пеницилламинБ.Цитотоксические (включают следующие):1. Метотрексат (МТ)2. Циклофосфамид3. Хлорамбуцил

III. Болезнь-контролирующие антиревматические препараты

По Edmonds J.P, et al. Arthritis Rheum. 1993

Класссимптом-модифицирующихантиревматических препаратов включаетнестероидные противовоспалительныепрепараты (НПВП) и кортиокостероиды.

Последние надежно и быстро купируютсимптомы воспаления, однако вызываетопасения их способность вызвать серьезныетоксические эффекты. Представляетсянаиболее вероятным, что частота развитияпобочных эффектов кортикостероидовзависит от дозы.

Есть данные, позволяющиепредположить, что низкие дозыкортикостероидов могут замедлитьрентгенологическое прогрессированиеэрозивного артрита.

Модифицирующиеболезньантиревматические препаратыназывались также медленно действующимиантиревматическими препаратами. Этоткласс включает целый ряд препаратов,в том числе МТ, циклофосфамид, антималярийныепрепараты, соли золота. Механизм действиямногих при РА неизвестен. Предполагается,что многие из них обладают минимальным,неспецифическим противовоспалительнымили анальгетическим действием.

Метотрексат (МТ),антагонист фолиевой кислоты, сталстандартом терапии больных РА. Хотяизвестно, что МТ ингибирует определенныеферменты, его механизм действия при РА,обеспечивающий антивоспалительное ииммуносупрессивное действие, можетбыть несколько шире

В связи стяжестью клинических проявлений ипрогрессирующим характером РД всебольшее признание получает агрессивныйподход к лечению. Такой подход подразумеваетраннее назначение и их комбинированиедля оптимального контроля над воспалениеми уменьшения деструкции суставов напротяжении заболевания. Когда монотерапиянеэффективна, широко используютсякомбинации различных препаратов.

По мереулучшения нашего понимания иммунологическихпроцессов, лежащих в основе РА, развиваютсяновые биологические методы лечения,направленные на специфические компонентыиммунной системы.

В противоположностьотносительно неспецифическим эффектаммногих, точный механизм действия которыхнеизвестен, биологические методы лечениянаправлены на специфические молекулы,принимающие участие в определенныхвоспалительных и иммунных процессах.

Анти-TNF-а терапия – новыйметод, при котором связывается иингибируется ключевой провоспалительныйцитокин – фактор некроза опухоли альфа.

Анти-TNFαтерапия

Анти-TNFαтерапия представляет собой чрезвычайноважный новый подход к лечению в техслучаях, когда оно неэффективно, и РАпрогрессирует, несмотря на рано начатуюагрессивную терапию.

Современныеруководства рекомендуют рассматриватьвозможность назначения анти-TNFαтерапии пациентам с активным РА посленеэффективного лечения одним или болеепрепаратами, из группы модифицирующихболезнь.

Активный РА может бытьопределен по нескольким показателям,включая Индекс Активности Болезни (DAS)>3,2, не менее 15 припухших или болезненныхсуставов, повышение сывороточнойконцентрации СРБ или СОЭ.

Источник: https://studfile.net/preview/2243992/page:53/

ВылечимСуставы
Добавить комментарий